Urodził się w zamożnej rodzinie, w folwarku Massandra zlokalizowanym na Krymie. We wczesnym dzieciństwie i w młodości wraz z rodzicami często zmieniał miejsce zamieszkania. Przebywał w Grodnie i Jałcie, a nauki pobierał w Szkole Realnej w Wilnie. Od 1911 roku mieszkał w Sankt Petersburgu. Rok później rodzina przeprowadziła się już do Charkowa, gdzie rozpoczął się pierwszy, ważny okres w życiu przyszłego artysty. Do 1915 uczęszczał on do Szkoły Realnej profesora Burakowa. Następnie, do 1918 roku studiował w charkowskiej Szkole Sztuk Pięknych. Już wtedy silnie inspirował się zdobyczami rosyjskiej awangardy. Obok malarstwa zajmował się głównie rzeźbą i dekoracją scenograficzną miejscowych teatrów. W 1917 wstąpił w szeregi ugrupowania propagującego idee kubofuturyzmu nazywanego "Związkiem Siedmiu".
Umocnienie się sowieckiej władzy i ich ekspansja zmusiła młodego Cybisa do ucieczki. 6 września 1919 roku uciekł z Charkowa i poprzez Teodozję dotarł do Stambułu. Wówczas rozpoczął się kolejny okres w jego karierze. W dawnym Konstantynopolu nawiązał bliskie kontakty z innymi rosyjskimi imigrantami związanymi z nurtami awangardy. Żył w biedzie i z trudem się utrzymywał. Zarabiał głównie jako malarz szyldów do kawiarni i teatrów. Trudnił się także wykonywaniem ceramicznych fajek. Z tego czasu pochodzą także pierwsze, znane dzisiaj prace rysunkowe. Cybis z racji deficytu materiałów często opracowywał obie strony papieru. Malował głównie akty i studia anatomiczne, a także sceny z półświatka metropolii - widoki z domów publicznych i podrzędnych knajp.
Od 20 lipca 1923 roku artysta notowany jest już w Warszawie. Początkowo mieszka przy Placu Trzech Krzyży. Pracuje wówczas w zakładzie ceramicznym Andrzeja Wojnackiego i Kazimierza Czechowskiego przy ulicy Czerniakowskiej, wykonując najprawdopodobniej dekoracje malarskie. Od września uczęszcza w charakterze wolnego słuchacza na wykłady w warszawskiej Szkole Sztuk Pięknych. Studiuje malarstwo w pracowni Tadeusza Pruszkowskiego oraz grafikę u Władysława Skoczylasa. W 1924 roku pierwszy raz bierze udział w plenerze w Kazimierzu Dolnym nad Wisłą. Rok 1925 staje się przełomowym w życiu prywatnym i zawodowym Cybisa. Żeni się z Marią Tym. Młode małżeństwo zamieszkuje w przęśle Mostu Poniatowskiego, przy którym pracuje ojciec malarza. Cybis dzięki stypendium wyjeżdża do Paryża, gdzie ogląda Wystawę Światową Sztuki Dekoracyjnej. Bierze udział w kolejnym plenerze w Kazimierzu Dolnym, a po powrocie wraz z innymi kolegami, pod wodzą artystycznego guru, Pruszkowskiego, zakłada "Bractwo Świętego Łukasza" - jedno z najważniejszych ugrupowań plastycznych międzywojennej Polski. Zimą, na przełomie 1925 i 1926 roku przebywa w majątku Soboty u przyjaciela Jana Stokowskiego. Inspiruje się mocno folklorem ziemi łowickiej, co znajduje odzwierciedlenie w jego kompozycjach przedstawiających chłopów i Łowiczanki w barwnych strojach ludowych. W 1927 roku rozpoczyna budowę Placówki na Młocinach, gdzie mieścić ma się jego dom, a także pracownia skupiająca innych twórców. Już około połowy lat 20. zaczyna inspirować się nurtem niemieckiej Neue Sachlichkeit (Nowej Rzeczowości). Pod jej wpływem tworzy kompozycje o onirycznym charakterze - postaci manekinów czy pejzaże z uschniętymi drzewami. W 1928 roku Cybis maluje "Czeszącą się".
W 1930 wraz z żoną i przyjacielem, także malarzem, Janem Zamoyskim, wybiera się w daleką podróż. Trasa owej wędrówki wiedzie przez Wiedeń i Włochy kontynentalne aż na Sycylię. Kończy się natomiast w Afryce Północnej, gdzie podróżnicy odwiedzają Tunis i Trypolis. Podczas wyprawy powstaje wiele szkiców i rysunków. Po powrocie do Warszawy natomiast, cała seria obrazów olejnych. Artysta rozpoczyna wówczas eksperymenty z fakturą. Wprowadza do kompozycji elementy trójwymiarowe. W 1936 powstaje ikoniczna "Primavera". W latach 30. artysta coraz bardziej skłania się do malarstwa monumentalnego. W 1939 roku wyjeżdża do Stanów Zjednoczonych, by dekorować tam Polski Pawilon przygotowywany na Wystawę Światową. Wybuch II wojny światowej uwięzi małżonków za oceanem. Cybis wraz z żoną już na zawsze pozostaje w Stanach. W 1942 roku w Trenton, w stanie New Jersey otwierają oni fabrykę Cordey China Inc. oraz działające przy niej eksperymentalne studio Cybis Porcelain Art, gdzie zajmują się ceramiką. Działalność przynosi Cybisom znaczne dochody i sławę. Sama fabryka natomiast działa jeszcze długu po śmierci małżonków.